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生技医药产业的企业/无形资产评价在收益法计算时，经常使用风险调整净现值法(Risk-adjusted net present value, rNPV method)计算企业/药物价值，其中的风险调整系依据评价标的药物开发位于不同临床试验阶段，针对其未来现金流量以临床试验成功率进行风险调整，目的为充分反映药物开发所面临开发失败之潜在风险。
临床试验为新药开发必经过程，临床试验成功率也为重要的评价参数，其数值会因为不同的适应症、试验阶段、药物类型有所不同，同时也会因为整体产业发展，目前的成功率也与过去有所差异。因此评价过程中在成功率的挑选，需要透过评价师之专业判断，决定适合评价标的之成功率。
本文将简要汇整国内外文献之研究成果及文献之比较，并分享笔者成功率选用的策略，供各界在参数选用时进行参考。
药品临床试验之定义常引用国际法规协合会《药品优良临床试验基准》之词汇说明 (ICH E6 GCP Glossary)。药品临床试验是指在人体进行研究中药品(investigational products) 的研究，药品临床试验的研究内容包括开发及验证研究中药品的临床/药理/药效学作用、确认研究中药品的不良反应，以及了解研究中药品的药物动力学特性。药品临床试验的目的为确认研究中药品的安全性及疗效。
新药上市前必须进行多个临床试验来验证所提出之临床假说，以评估新药安全性及有效性。根据陈民辉、蔡贵凤、林首愈(2011)一文指出，一期临床试验(phase I)或二期(phase II)早期探索性试验，主要目的是获得更多药物正确的讯息，进而得以设计更完整而适当的第三期疗效确认试验，因此在试验设计及统计方法较不严格要求。然而第二期较晚期试验或是第三期疗效确认试验，原则是执行计划书事先定义的统计分析，以证实试验药物是有效且安全；故三期临床试验(phase III)宜有严谨的设计及适当的统计分析方法，以避免执行偏差与评估偏差。
从上述描述可以得知，各阶段临床试验具有不同的目的（表一），临床试验的试验人数、试验规模则依照目的进行相对应的设计，又因为试验设计的重点与所需结果不同，而有不同的成功机率。
| 阶段 | 时间点 | 性质 | 内涵 | 规模人数 | 期程 |
| 一期临床试验Phase I | 上市前 | 人体药理研究 | 了解药物的安全剂量 | 20-80 | 0.5-1年 |
| 二期临床试验Phase II | 上市前 | 疗效探索 | 探索药物的疗效和安全性 | 100-300 | 1.5年 |
| 三期临床试验Phase III | 上市前 | 治疗确认 | 证实药物疗效及安全性 | 1,000-5,000 | 3.5年 |
| 药物审查NDA/BLA | 上市前 | 结果审查 | 主管机关进行试验结果审查 | 1.5年 | |
| 四期临床试验Phase IV | 上市后 | 药物使用 | 药品上市后的追踪 |
资料来源：Stewart et al., (2001)、财团法人医药品查验中心、长庚纪念医院，本研究整理。
临床试验的成功率计算为许多研究的重点，其统计资讯对于研究人员有助于判断药物开发的风险，并有助于拟定后续的开发策略；对于财务分析人员，则有助于判断未来收益与费用发生的风险。以下针对总体面、个别适应症、药物具有特殊资格、以及成功率影响因子相关文献做整理。
在总体面的临床试验成功率研究中，Mullard (2016)发表于Nature Reviews Drug Discovery的文章回顾BIO、BioMedTracker、Amplion等权威机构发表的2006-2015年临床试验成功率统计报告，该文共分析7,455个药物研发计划，结果显示一期临床试验的平均成功率为63%，二期临床试验为31%、三期临床试验为58%，主管机关审查阶段为85%，以整体来看，累积成功机率(Likelihood of Approval (LOA) from Phase I)为9.6% (63%×31%×58%×85%=9.6%)，若以15个不同适应症分析，累积成功率最高的为血液类疾病的药物26%，癌症相关累积成功机率则仅有5%左右，而平均来看非癌症相关的罕见疾病药物累积成功机率又比癌症药物高上许多。需要注意的是上述分析为综合所谓的新分子药物(new molecular entities, NMEs; including small molecules and antibodies)以及非新分子药物(including reformulations and combinations but not generics)，若单纯观察新分子药物的话，整体累积成功机率将会下降至6.2%。
而在另一篇Dowden and Munro (2019)发表于Nature Reviews Drug Discovery期刊的文章，分析CMR International 的2010-2017年全球生技医疗公司研发资料，并观察新药开发累积成功机率的变化趋势，发现二期至三期临床试验的成功机率在2010-2017年大致持平，维持在22-25%的水准，在三期临床试验到上市的累积成功机率从2010-2012年的49%，提高至2015-2017年的62%，从一期临床试验至上市的成功率则为6-7%，仍低于10%。
| 作者 | 发表年度 | 资料时间 | Phase I to Phase II | Phase II to Phase III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Launch | Overall |
| DiMasi et al. | 2010 | 1993-2004 | 71 | 45 | 64 | 93 | 13.4 |
| Paul et al. | 2010 | ?-2007 | 54 | 34 | 70 | 91 | 11.7 |
| Hay et al. | 2014 | 2003-2011 | 64.5 | 32.4 | 60.1 | 83.2 | 10.4 |
| Smietana et al. | 2015 | 2007-2012 | 56 | 30 | 59 | 84 | 8.3 |
| DiMasi et al. | 2016 | 1995-2007 | 59.5 | 35.5 | 62 | 90.4 | 11.6 |
| Smietana et al. | 2016 | 1996-2014 | 56.5 | 37.5 | 67 | 93.1 | 13.2 |
| Thomas et al. | 2016 | 2006-2015 | 63.2 | 30.7 | 58.1 | 85.3 | 9.6 |
| Wong et al. | 2019 | 2000-2015 | 66.4 | 48.6 | 59 | 无* | 13.8 |
| Thomas et al. | 2021 | 2011-2020 | 52 | 28.9 | 57.8 | 90.6 | 7.9 |
| 简单平均值 | 60.34 | 35.84 | 61.89 | 88.83 | 11.10 | ||
| 中位数 | 59.50 | 34.00 | 60.10 | 90.50 | 11.60 | ||
| 最小值 | 52.00 | 28.90 | 57.80 | 83.20 | 7.90 | ||
| 最大值 | 71.00 | 48.60 | 70.00 | 93.10 | 13.80 | ||
*Wong仅计算临床试验成功率，并无计算审查阶段成功率。
资料来源：Alacrita Consulting (2019)，本研究整理。
不同适应症的药物，其开发难易度有明显的差异，BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS Advisors等权威机构固定每隔4-5年就会发布最新版本的临床开发成功率与影响因子报告，2021的报告分析过去十年间Biomedtracker database中的9,704件药物开发计划，及这些药物开发计划所发生的12,728笔变化轨迹。分析结果显示所有药物的从临床一期到上市的累积成功机率约为7.87%，与上述Dowden and Munro的分析结果7%差异不大，而将适应症分为15类，累积成功率最高的适应症仍然为血液类疾病，成功率高达23.9%，而成功率最低的为泌尿疾病类药物，仅有3.6%，至于癌症相关则相较2016年的研究结果有略微提升，累积成功率提升为5.3%，详细如表三。
| 阶段 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 报告发布年度 | 2016 | 2021 | 变化量 | 2016 | 2021 | 变化量 | 2016 | 2021 | 变化量 | 2016 | 2021 | 变化量 |
| 血液疾病 Hematology | 73.3 | 69.6 | -3.7 | 56.6 | 48.1 | -8.5 | 75 | 76.8 | 1.8 | 84 | 93.1 | 9.1 |
| 代谢 Metabolic | 61.1 | 61.8 | 0.7 | 45.2 | 45 | -0.2 | 71.4 | 63.6 | -7.8 | 77.8 | 87.5 | 9.7 |
| 传染性疾病 Infectious disease | 69.5 | 57.8 | -11.7 | 42.7 | 38.4 | -4.3 | 72.7 | 64 | -8.7 | 88.7 | 92.9 | 4.2 |
| 其他 Others | 66.7 | 63.6 | -3.1 | 39.7 | 38.6 | -1.1 | 69.6 | 60 | -9.6 | 88.4 | 88.4 | 0 |
| 眼科 Ophthalmology | 84.8 | 71.6 | -13.2 | 44.6 | 35.5 | -9.1 | 58.3 | 51.2 | -7.1 | 77.5 | 91.1 | 13.6 |
| 自体免疫 Autoimmune | 65.7 | 55.2 | -10.5 | 31.7 | 31.4 | -0.3 | 62.2 | 65.3 | 3.1 | 86 | 94.1 | 8.1 |
| 过敏 Allergy | 67.6 | 56.4 | -11.2 | 32.5 | 28.3 | -4.2 | 71.4 | 64.7 | -6.7 | 93.8 | 100 | 6.2 |
| 肠胃道 Gastoenterology | 75.6 | 46.7 | -28.9 | 35.7 | 34.2 | -1.5 | 60.6 | 57.1 | -3.5 | 92.3 | 90.9 | -1.4 |
| 所有类型 All indication | 63.2 | 52 | -11.2 | 30.7 | 28.9 | -1.8 | 58.1 | 57.8 | -0.3 | 85.3 | 90.6 | 5.3 |
| 呼吸系统 Respiratory | 65.3 | 55.9 | -9.4 | 29.1 | 21.9 | -7.2 | 71.1 | 64.5 | -6.6 | 94.6 | 95.6 | 1 |
| 精神性疾病 Psychiatry | 53.9 | 52.7 | -1.2 | 23.7 | 26.8 | 3.1 | 55.7 | 56.3 | 0.6 | 87.9 | 91.2 | 3.3 |
| 内分泌 Endocrine | 58.9 | 43.3 | -15.6 | 40.1 | 26.6 | -13.5 | 65 | 66.2 | 1.2 | 86 | 86.3 | 0.3 |
| 神经疾病 Neurology | 59.1 | 47.7 | -11.4 | 29.7 | 26.8 | -2.9 | 57.4 | 53.1 | -4.3 | 83.2 | 86.7 | 3.5 |
| 癌症 Oncology | 62.8 | 48.8 | -14 | 24.6 | 24.6 | 0 | 40.1 | 47.7 | 7.6 | 82.4 | 92 | 9.6 |
| 心血管疾病 Cardiovascular | 58.9 | 50 | -8.9 | 24.1 | 21 | -3.1 | 55.5 | 55.2 | -0.3 | 84.2 | 82.5 | -1.7 |
| 泌尿 Urology | 57.1 | 40.9 | -16.2 | 32.7 | 15 | -17.7 | 71.4 | 69.2 | -2.2 | 85.7 | 84.6 | -1.1 |
| 样本数Total n | 3,582 | 4,414 | 3,862 | 4,933 | 1,491 | 1,928 | 1,050 | 1,453 | ||||
资料来源：BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS Advisors、Amplion。
特殊资格最常见的为孤儿药(orphan drug)及突破性疗法(breakthrought therapy)，孤儿药是指罕见疾病用药，为鼓励企业投入小众且困难的疾病药物开发，美国FDA规定每年发病病患人数少于20万人且未有主流用药的疾病，即可申请孤儿药资格，若产品取得孤儿药资格，大多数会享有快速审查(Fast track)资格、未来上市后也享有市场专卖保护期、销售独占权等优惠。
有鉴于孤儿药为特殊药品资格，审查模式及临床试验难度与主流疾病不同，会有不同的临床试验成功率，整理如表四，可以发现在临床1期至2期，孤儿药的平均成功机率较总体平均成功率高16.18%，而临床2期至3期则高17.66%，在临床3期、审查阶段则和总体平均差异较少(表四)。
表四、孤儿药(罕见疾病用药)临床试验成功机率
| 作者 | 发表年度 | 资料时间 | Phase I to Phase II | Phase II to Phase III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Launch | Overall |
| Hay et al. | 2014 | 2003-2011 | 86.8 | 70.0 | 66.9 | 81.0 | 32.9 |
| Thomas et al. | 2016 | 2006-2015 | 76.0 | 50.6 | 73.6 | 89.2 | 25.3 |
| Wong et al. | 2018 | 2000-2015 | 75.9 | 48.8 | 46.7 | 无* | 6.2 |
| Thomas et al. | 2021 | 2011-2020 | 67.4 | 44.6 | 60.4 | 93.6 | 17.0 |
| 孤儿药简单平均值 | 76.53 | 53.50 | 61.90 | 87.93 | 20.35 | ||
| 总体简单平均值 | 60.34 | 35.84 | 61.89 | 88.83 | 11.10 | ||
| 差额 | 16.18 | 17.66 | 0.01 | -0.89 | 9.25 | ||
*Wong仅计算临床试验成功率，并无计算审查阶段成功率。
资料来源：Alacrita Consulting (2019)、Thomas et al., (2021)，本研究整理。
临床试验成功率除受到适应症、孤儿药影响外，也会因为药物类型，例如小分子药(small molecule)、生物药(biologics)、疫苗(vaccine)等有不同的成功率，另外不同作用机制、病人是否搭配生物标记(biomarker)筛选也都让成功率受到影响，甚至是药物开发过程中，是否进行产学合作，也具有不同的成功机率统计数值，因此重要影响因子的评估也是许多研究的重点。
Thomas et al. (2021)和QLS Advisors合作，希望透过机器学习的方式针对成功率进行预测，其以某一个正在执行三期临床试验的癌症药物为例，首先使用癌症的平均三期临床试验作为基准，考量其是否为突破性疗法、临床试验结果是否正向、PARP抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitor)、药物之前是否曾被核可、适应症是否为实质固态瘤(solid tumor)、其他特性等进行调整，估计出该药物成功率提高至71.8%(表五)。
| 考量因子 | 数值(%) | 判断难易度* |
|---|---|---|
| 适应症成功率基准 | 35.0 | 简单 |
| 加：突破性疗法 | 20.6 | 简单 |
| 加：正向的试验结果 | 12.8 | 困难 |
| 加：标的PARP | 4.6 | 困难 |
| 加：过去有核可药物 | 3.6 | 中等 |
| 减：实质固态瘤 | -2.0 | 中等 |
| 减：其他因子 | -2.8 | 困难 |
| 调整后成功率 | 71.8 |
*判断难度是指评价过程中，判断此项目对于成功率为加项或是减项的难易度，像作用标的、试验结果、实体肿瘤等因素，需要仰赖专家协助判断。
资料来源：Thomas et al. (2021)，本研究整理。
上述调整项目为主要为观察特定类型药物之成功机率加以分析，且锁定在癌症药物，以大数据及专家判断上挑选出重大影响项目所得出的结果。在企业评价实务上，上述分析模式对于评价人员来说具有一定的难度，因为评价人员除需对于药物开发、生技产业具有相当的了解，也需要具备足够的标的公司药物资讯，或是经过专家意见评估，才可得出较为符合评估标的的成功率。
以上章节介绍近年许多文献对于临床试验成功率的探讨及估计，不同药物特性又会造成不同程度的影响。综整各研究结果，总体面的成功率在标的公司开发药物种类众多，或药物适应症广泛时，在评估企业价值时可以考虑使用总体临床试验成功率；而若要详细计算每种药物在特定适应症的经济效益流量，则可优先以标的药物的目标适应症成功率作为基础，并依照药物是否具孤儿药、突破性疗法、lead indication(指该药物针对的第一个疾病)等特性，调整其临床试验成功率。
而近年较常见之类新药(例如美国FDA 505(b)2)、生物相似药(biosimilar)，则是因为其为原厂生物药专利到期后由其他公司以不同制程、剂型生产之药物，因此在适应症相同的情况下，临床试验普遍认为成功率会较一般新分子药物高，可以使用相对较高的平均成功率。
以下使用假设范例说明笔者的成功率参数选用策略。
某X生技新创公司研发出A创新蛋白药物，专利检索无此蛋白药物相关专利，公司委托评价机构协助分阶段评估药物价值，评价人员决定使用rNPV法针对药物价值进行计算，并希望挑选适合的成功率参数：
后续A药物经过动物实验发现对于晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)、乳癌(breast cancer)皆具有明显疗效，尚未决定后续人体临床试验的试应症。
X生技新创公司经过考虑，决定以乳癌作为A药物的第一个适应症，进入人体临床试验。
| 适应症/期别 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval |
| Novel | 51.3 | 27.9 | 52.9 | 89.6 |
| NME | 50.6 | 25.6 | 50.6 | 86.1 |
| Biologic | 52.5 | 32.4 | 56.7 | 94.6 |
| Vaccine | 52.0 | 32.2 | 58.1 | 100.0 |
| Off-Patent | 60.4 | 37.6 | 70.3 | 91.9 |
| Non-NME | 57.5 | 37.5 | 67.5 | 91.5 |
| Biosimilar | 80.0 | 50.0 | 86.4 | 93.2 |
资料来源：Thomas et al. (2021)，本研究整理。
| 适应症/期别 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval |
| 癌症Oncology | 48.8 | 24.6 | 47.7 | 92 |
| 血液肿瘤Hematologic | 50.1 | 27.8 | 60 | 90 |
| 实体固态瘤Solid | 48.9 | 23.4 | 42.9 | 92.9 |
| 癌症免疫疗法Immuno-oncology | 64 | 40.2 | 49 | 98.4 |
| 代谢Metabolic | 61.8 | 45 | 63.6 | 87.5 |
| 内分泌Endocrinology | 43.3 | 26.8 | 66.2 | 86.3 |
| 心血管Cardiovascular | 50 | 21 | 55.2 | 82.5 |
| 中枢神经系统CNS | 47.7 | 26.8 | 53.1 | 86.7 |
| 自体免疫/发炎反应Autoimmune/inflammation | 55.2 | 31.4 | 65.3 | 94.1 |
| 泌尿生殖器Genitourinary/Urology | 40.9 | 15 | 69.2 | 84.6 |
| 感染性疾病Infectious disease | 57.8 | 38.4 | 64 | 92.9 |
| 眼科Ophthalmology | 71.6 | 35.5 | 51.2 | 91.1 |
| 疫苗Vaccines (infectious disease) | 52.7 | 31.6 | 58.1 | 100 |
| 慢性病Chronic, high prevalence diseases | 46 | 23.1 | 59.5 | 92.6 |
| 血液疾病Hematology | 69.6 | 48.1 | 76.8 | 93.1 |
| 过敏Allergy | 56.4 | 28.3 | 64.7 | 100 |
| 肠胃道Gastoenterology | 46.7 | 34.2 | 57.1 | 90.9 |
| 呼吸系统Respiratory | 55.9 | 21.9 | 64.5 | 95.6 |
| 精神性疾病Psychiatry | 52.7 | 26.8 | 56.3 | 91.2 |
| 其他Others | 63.6 | 38.6 | 60 | 88.4 |
资料来源：Thomas et al. (2021)、Wong et al. (2019)，本研究整理。
| 类别 | Orphan drug/breakthrough therapy* | Lead indications | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 适应症/期别 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA |
| 癌症Oncology | 72 | 39.4 | 14.4 | 78.7 | 53.9 | 48.5 |
| 代谢Metabolic | 84.3 | 66.7 | 77.8 | 75.2 | 57 | 62.8 |
| 内分泌Endocrinology | ||||||
| 心血管Cardiovascular | 69.6 | 77.6 | 83.3 | 71.1 | 64.9 | 72.3 |
| 中枢神经系统CNS | 85 | 56.3 | 32 | 75 | 54.5 | 63 |
| 自体免疫/发炎反应Autoimmune/inflammation | 76.3 | 57 | 31.3 | 78.9 | 48.7 | 68.6 |
| 泌尿生殖器Genitourinary | 100 | 46.2 | 83.3 | 73.4 | 59.2 | 69.3 |
| 感染性疾病Infectious disease | 89.2 | 53.8 | 76.9 | 74.6 | 58 | 76.6 |
| 眼科Ophthalmology | 73.7 | 71.4 | NA | 89 | 57.6 | 74.2 |
| 疫苗Vaccines (infectious disease) | 89.5 | 53.5 | 100 | 75.8 | 57.1 | 85.1 |
* Wong et al. (2019)单独计算各适应症类型的孤儿药及lead indication成功率，其他文献大多为总体孤儿药或去除癌症的孤儿药之成功率。
资料来源：Wong et al. (2019)，本研究整理。
本研究扫描过去几篇统计药物开发临床试验成功率的重点文献，临床试验成功率会受到药物样态、适应症、期别、标的、特殊资格、肿瘤样态、试验数据等多重因素影响，相关预测模型仍有待专家进行开发，在评价实务上，使用过去研究结果的统计数据为主流方法。
考量个研究结果之资料时间及完整性，本文优先推荐参考Thomas et al.(2021)以药物样态、适应症、期别决定临床试验平均成功率，后续再搭配Wong et al.(2019)针对试应症和药物特性的交叉分析，做临床试验成功率的调整选用。而其他如以临床试验结果、标的作用机制等评估方法，则会依照个案不同、专家观点等有显著的差异，基于临床试验成功率为 rNPV 中影响价值评估的重大参数，在避免过于偏向标的公司或评价人员主观意见的情况下，建议仅视为参考项目。
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